إفراز الأنسولين.. استجابةً لارتفاع مستويات الجلوكوز في الدم

تفرز خلايا بيتا في جزر لانجرهانز الأنسولين على مرحلتين.

يتم إطلاق المرحلة الأولى بسرعة استجابةً لارتفاع مستويات الجلوكوز في الدم، وتستمر حوالي 10 دقائق.

المرحلة الثانية هي إطلاق مستدام وبطيء للحويصلات المشكلة حديثًا والتي يتم تشغيلها بشكل مستقل عن السكر، وتبلغ ذروتها خلال 2 إلى 3 ساعات.

قد يكون انخفاض إفراز الأنسولين في المرحلة الأولى هو أول عيب في خلية بيتا يمكن اكتشافه ويتنبأ بظهور مرض السكري من النوع2.

يعد إطلاق المرحلة الأولى وحساسية الأنسولين من العوامل التي تنبئ بمرض السكري بشكل مستقل.

وصف إصدار المرحلة الأولى كما يلي:

- يدخل الجلوكوز الخلايا β من خلال ناقلات الجلوكوز، GLUT2.

تحتوي ناقلات الجلوكوز هذه على تقارب منخفض نسبيًا للجلوكوز، مما يضمن أن معدل دخول الجلوكوز في الخلايا يتناسب مع تركيز الجلوكوز خارج الخلية (ضمن النطاق الفسيولوجي).

عند انخفاض مستويات السكر في الدم، يدخل القليل جدًا من الجلوكوز إلى خلايا بيتا ؛ عند وجود تركيزات عالية من الجلوكوز في الدم، تدخل كميات كبيرة من الجلوكوز إلى هذه الخلايا.

- الجلوكوز الذي يدخل خلية بيتا هو فسفرته إلى جلوكوز 6 فوسفات (G-6-P) بواسطة جلوكوكيناز (هكسوكيناز IV) الذي لا يثبطه G-6-P بالطريقة التي يثبطها hexokinases في الأنسجة الأخرى ( hexokinase I - III) بهذا المنتج.

هذا يعني أن تركيز G-6-P داخل الخلايا يظل متناسبًا مع تركيز السكر في الدم.

- يدخل الجلوكوز -6-فوسفات في مسار التحلل، ثم عبر تفاعل البيروفات ديهيدروجينيز، في دورة كريبس، حيث يتم إنتاج جزيئات ATP متعددة عالية الطاقة عن طريق أكسدة أسيتيل CoA (ركيزة دورة كريبس)، مما يؤدي إلى ارتفاع في ATP: نسبة ADP داخل الخلية.

- زيادة ATP داخل الخلايا: نسبة ADP تغلق قناة البوتاسيوم SUR1 / Kir6.2 الحساسة لـ ATP (انظر مستقبلات السلفونيل يوريا).

هذا يمنع أيونات البوتاسيوم (K +) من مغادرة الخلية عن طريق الانتشار السهل، مما يؤدي إلى تراكم أيونات البوتاسيوم داخل الخلايا.

نتيجة لذلك، يصبح الجزء الداخلي للخلية أقل سلبية فيما يتعلق بالخارج ، مما يؤدي إلى إزالة الاستقطاب من غشاء سطح الخلية.

- عند إزالة الاستقطاب، تفتح قنوات أيون الكالسيوم ذات الجهد الكهربائي (Ca2 +)، مما يسمح لأيونات الكالسيوم بالانتقال إلى الخلية عن طريق الانتشار الميسر.

- يمكن أيضًا زيادة تركيز أيون الكالسيوم في العصارة الخلوية عن طريق إطلاق الكالسيوم من المخازن داخل الخلايا عن طريق تنشيط مستقبلات ريانودين.

- يمكن أيضًا زيادة تركيز أيون الكالسيوم في العصارة الخلوية لخلايا بيتا، أو بالإضافة إلى ذلك، من خلال تنشيط phospholipase C الناتج عن ارتباط ligand خارج الخلية (هرمون أو ناقل عصبي) بمستقبل غشاء مقترن بالبروتين G.

يشق Phospholipase C الغشاء phospholipid ،phosphatidyl inositol 4،5-bisphosphate، في inositol 1،4،5-trisphosphate و diacylglycerol. ثم يرتبط Inositol 1،4،5-trisphosphate (IP3) ببروتينات المستقبل في غشاء البلازما للشبكة الإندوبلازمية (ER).

هذا يسمح بإطلاق أيونات الكالسيوم من ER عبر قنوات IP3، مما يرفع تركيز العصارة الخلوية لأيونات الكالسيوم بشكل مستقل عن تأثيرات ارتفاع تركيز الجلوكوز في الدم. يعمل التحفيز السمبتاوي لجزر البنكرياس عبر هذا المسار لزيادة إفراز الأنسولين في الدم.

- تؤدي الزيادة الكبيرة في كمية أيونات الكالسيوم في سيتوبلازم الخلايا إلى إطلاق الأنسولين المركب مسبقًا في الدم، والذي تم تخزينه في حويصلات إفرازية داخل الخلايا.

هذه هي الآلية الأساسية لإفراز الأنسولين. تشمل المواد الأخرى المعروفة بتحفيز إفراز الأنسولين الأحماض الأمينية أرجينين وليوسين، والإفراز السمبتاوي لأسيتيل كولين (الذي يعمل عبر مسار فسفوليباز سي)، وسولفونيل يوريا، وكوليسيستوكينين (CCK، أيضًا عبر فسفوليباز سي)، وإنكريتينات المعدة والأمعاء المشتقة، مثل الجلوكاجون- مثل الببتيد -1 (GLP-1) والببتيد الأنسولين المعتمد على الجلوكوز (GIP).

يتم تثبيط إفراز الأنسولين بشدة بواسطة النوربينفرين (نورأدرينالين)، مما يؤدي إلى زيادة مستويات السكر في الدم أثناء الإجهاد.

يبدو أن إطلاق الكاتيكولامينات بواسطة الجهاز العصبي الودي له تأثيرات متضاربة على إطلاق الأنسولين بواسطة خلايا بيتا، لأن إفراز الأنسولين يتم تثبيطه بواسطة مستقبلات α2 الأدرينالية ويتم تحفيزه بواسطة مستقبلات البيتا 2 الأدرينالية.

التأثير الصافي للنورادرينالين من الأعصاب المتعاطفة والإبينفرين من الغدد الكظرية على إفراز الأنسولين هو تثبيط بسبب هيمنة مستقبلات ألفا الأدرينالية.

عندما ينخفض ​​مستوى الجلوكوز إلى القيمة الفسيولوجية المعتادة، يتباطأ إطلاق الأنسولين من خلايا أو يتوقف.

إذا انخفض مستوى الجلوكوز في الدم عن هذا، خاصة إلى المستويات المنخفضة بشكل خطير، فإن إطلاق هرمونات ارتفاع السكر في الدم (أبرزها الجلوكاجون من جزيرة خلايا لانجرهانز ألفا) يفرض إطلاق الجلوكوز في الدم من مخازن الجليكوجين في الكبد، مع استكماله بتكوين السكر إذا كان الجليكوجين استنفدت المتاجر.

من خلال زيادة نسبة الجلوكوز في الدم ، تمنع هرمونات ارتفاع السكر في الدم أو تصحح حالة نقص السكر في الدم التي تهدد الحياة.

يمكن رؤية الدليل على ضعف إفراز الأنسولين في المرحلة الأولى في اختبار تحمل الجلوكوز، والذي يظهر من خلال ارتفاع مستوى الجلوكوز في الدم بشكل كبير بعد 30 دقيقة من تناول كمية الجلوكوز (75 أو 100 جم من الجلوكوز)، متبوعًا بانخفاض بطيء فوق خلال الـ 100 دقيقة التالية، تبقى أعلى من 120 مجم / 100 مل بعد ساعتين من بدء الاختبار.

 في الشخص العادي ، يتم تصحيح مستوى الجلوكوز في الدم (وقد يتم تصحيحه بشكل مفرط قليلاً) بنهاية الاختبار.

ارتفاع الأنسولين هو "الاستجابة الأولى" لزيادة نسبة الجلوكوز في الدم، وهذه الاستجابة فردية وجرعات محددة على الرغم من أنه كان يُفترض سابقًا أن يكون نوعًا من الطعام فقط.